A ráksejtek DNS-károsodása nem feltétlenül puszta baleset: egy új kutatás szerint a daganat növekedéséhez szükséges, szélsőségesen intenzív génműködés újra és újra eltörheti a sejtek saját örökítőanyagát. A ráksejtek kijavítják ezeket a sérüléseket, ám a folyamat közben keletkező hibák további mutációkat termelhetnek – ugyanakkor éppen ez a kényszeres javítás válhat a daganat támadható gyenge pontjává.

A Jeruzsálemi Héber Egyetem kutatói azt vizsgálták, mi történik azokkal a génekkel, amelyeket a ráksejtek tartósan rendkívül magas fordulatszámon működtetnek. A Science Advances folyóiratban közölt tanulmány szerint az intenzív átírás fizikai terhelést helyez a DNS-re, és súlyos, kettős szálú törésekhez vezethet. Ilyenkor nem csupán az egyik, hanem mindkét DNS-szál megszakad, ezért a sejt túléléséhez gyors javításra van szükség.

A mechanizmus kapcsolódik ahhoz a szélesebb kutatási irányhoz, amely a daganatsejtek DNS-javítástól való függését próbálja terápiás célponttá alakítani. A Contextus korábban az örökletes mellráknál alkalmazott olaparib eredményeiről írt; az a kezelés más molekuláris útvonalat céloz, de ugyanarra az alapgondolatra épít: bizonyos daganatok különösen sebezhetővé válhatnak, ha nem tudják megfelelően helyreállítani genetikai sérüléseiket.

A daganat saját „vezérlőpultjai” hajszolják túl a géneket

A mostani kutatás középpontjában az úgynevezett szuperenhanszerek álltak. Ezek olyan erős szabályozó DNS-régiók, amelyek több közeli gén aktivitását is jelentősen fokozhatják. Egészséges sejtekben fontos szerepük van a sejttípusra jellemző működés fenntartásában, a rák azonban eltérítheti őket: segítségükkel olyan onkogének termelését pörgetheti fel, amelyek a sejtosztódást, a túlélést és a daganat növekedését támogatják.

Osama Hidmi és Rami Aqeilan kutatócsoportja az sBLISS nevű érzékeny genomtérképezési módszerrel vizsgálta, hol jelennek meg a kettős szálú DNS-törések. A sérülések nem véletlenszerűen szóródtak szét a genomban, hanem feltűnően gyakran a szuperenhanszerek által vezérelt, túlműködő géneknél csoportosultak. A kutatók 10 különböző sejtrendszert elemeztek, köztük egészséges, rákmegelőző, valamint emlő-, vese- és idegrendszeri eredetű tumorsejteket. A jelenség a vizsgált daganattípusokban általánosan megfigyelhető volt.

A javítás megmenti a ráksejtet, de közben új hibákat gyárthat

A sérült régióknál megjelent a γH2AX nevű molekuláris vészjelzés, amely odahívja a DNS helyreállításáért felelős fehérjéket. A különösen aktív területeken gyors törési-javítási körforgás alakult ki: a DNS megsérült, a sejt helyreállította, majd a folyamatos génműködés miatt ismét eltörhetett. A vizsgálat szerint a legerősebben terhelt géneknél a javítás forgalma is magasabb volt, ezzel együtt pedig nőtt a mutációk kialakulásának lehetősége.

A kutatók szerint a folyamat segíthet megérteni, miként válhat egy daganat idővel változatosabbá, agresszívebbé vagy ellenállóbbá. A tökéletlenül kijavított DNS olyan új tulajdonságokat adhat egyes sejteknek, amelyek megkönnyítik a terjedést vagy a kezelés túlélését. Rami Aqeilan ezt úgy foglalta össze a ScienceDailynek, hogy a nagy teljesítményű génműködés „valódi terhelést helyez a DNS-re”, a többszöri javítás pedig táplálhatja a rák genetikai fejlődését.

A daganat ugyanazzal a túlhajszolt génműködéssel teremtheti meg saját sebezhetőségét, amely a gyors növekedését biztosítja.„Ilyen ronda se voltam még soha” – Sokkoló részleteket közölt rákbetegségéről Rubint Réka

Az eredmény egyelőre nem új gyógymód, hanem laboratóriumi és sejtvonalakon végzett alapkutatás. A tanulmány azonban konkrét terápiás irányt jelöl ki: a szuperenhanszerek működésének lassítása vagy a túlhajszolt régiók DNS-javításának célzott megzavarása túl sok sérülést halmozhatna fel a daganatban. A kutatók például a DNS-PKcs fehérjét gátló szereket említik lehetséges eszközként, de ezek alkalmazhatóságát további preklinikai és klinikai vizsgálatoknak kell igazolniuk. A felfedezés legfontosabb üzenete így nem az, hogy megszületett a rák ellenszere, hanem az, hogy a daganat gyors növekedéséért fizetett genetikai ár egyszer célponttá válhat.