Első filmje 1970-ben, a Szerelmesek és más idegenek című alkotásban volt, de igazi áttörését 1972-ben a Keresztapa hozta meg, ahol Kay Adams szerepében tűnt fel. A film hatalmas siker lett, és Keaton karakterét mindenki megjegyezte. A sikere megállíthatatlan volt: Keaton visszatért a folytatásra, a Keresztapa II-re 1974-ben, majd a harmadik részre 1990-ben. Keaton pályafutása során több filmben is együtt dolgozott Woody Allennel, például a Játszd újra Sam és a Szerelem és halál című alkotásokban. Az 1977-es Annie Hall-ban nyújtott alakításáért Oscar-díjat kapott, és a film hatására stílusa, a férfias öltözködés és az egyedi megjelenés ikonikussá vált a nők között. Érdekesség: Keaton soha nem nézte meg saját filmjeit, mivel nem volt elégedett a külsejével és a hangjával. Az évek során Keaton számos más filmben is szerepelt, a Minden végzet nehéz-ben játszott szerepéért a legjobb női főszereplőnek járó Oscar-díjra is jelölték.

Keaton egyik legismertebb szerepe az Elvált nők klubjában volt, amelyben Goldie Hawn és Bette Midler mellett játszott, és a három színésznő közösen énekelte a You Don’t Own Me című dalt. Diane Keaton magánéletét az öntörvényűség és önállóság jellemezte. Soha nem házasodott meg, és az anyaságot sem a hagyományos módon választotta, két gyermeket fogadott örökbe: Dexter-t és Duke-ot. Keaton sokszor beszélt arról, hogy nem érezte magát soha “feleségnek való” személyiségnek, és büszke volt arra, hogy megmaradt önálló egyéniségnek.